IL-15与6类九游娱乐T细胞
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九游娱乐IL-15属于常见的共用γ链的细胞因子家族,具有多种免疫功能,对NK细胞的发育和维持至关重要,导致其被批准用于癌症治疗。除NK细胞外,IL-15也作用于多个T细胞亚类。
IL-15的缺失会导致记忆性CD8+T细胞数量的减少。此外,IL-15可诱导干细胞样记忆T细胞(TSCM)的增殖,并防止已存在的记忆CD8+T细胞群的损耗。CD8+ T细胞通过TCR介导的对MHC-I提呈的同源肽的识别而被激活。值得注意的是,IL-15通过降低TCR激活阈值来促进TCR介导的CD8+ T细胞的激活。
IL-15还有助于TCR介导的增殖和CD8+ T细胞介导的IFNγ产生。相应地,IL 15显著增强了抗原特异性记忆CD8+T细胞反应,并对病毒感染和细菌和寄生虫感染提供保护性免疫
IL-15促进中枢记忆(TCM)CD8+ T细胞的稳态增殖,其中细胞分裂被相等的程序性细胞死亡率所平衡。
大多数效应记忆+细胞需要IL-15才能存活, 在IL-15−/−小鼠中,或当IL-15在体内IL-15被中和时发生细胞死亡。
处于分化晚期的记忆性CD8+ T细胞具有衰老样特征,包括衰老相关标志物(CD57和KLRG1)和细胞内分子(p38和γH2AX)的表达,端粒酶活性低和端粒缩短。此外,衰老的CD8+ T细胞对TCR刺激具有低反应,并表现出TCR介导的增殖受损。
另一方面,与非衰老的CD8+ T细胞相比,衰老的CD8+T细胞对IL-15有更大的反应性。IL-15在高分化和衰老的CD8+ T细胞中比低分化的+T细胞诱导了更强大的增殖,因此,IL-15有助于衰老的CD8+t细胞群体的产生和扩张。
最近,CD5被证明在记忆性CD8+ T细胞中作为IL-15反应的负调控因子。在细胞分化和衰老过程中,CD5在人CD8+ T细胞上的表达逐渐减少,对IL-15表现出较高的反应性。
在暴露于IL-15后,激活PLZF转录因子,上调记忆性CD8+ T细胞上的NKRs,记忆性CD8+ T细胞获得NK细胞样表型和功能,包括各种NK受体(NKRs)和细胞毒性分子的上调, 由NK激活受体介导的NK细胞样功能增强。
Sestrins已被证明可以促进CD8+ T细胞的衰老相关特征,如下调TCR诱导的细胞内信号分子,包括LAT、Zap70和Lck,可上调NKG2D及其适配器分子DAP12的表达,从而在不刺激TCR的情况下触发细胞因子的分泌和NKG2D介导的细胞毒性。这表明衰老的CD8+ T细胞在分化和发挥NK样细胞毒性活性时被sestrins重新编程。
记忆性CD8+ T细胞由初始CD8+ T细胞在遇到同源抗原后发育而来。表现出记忆样特征的CD8+ T细胞也可以在常规的T细胞稳态中发育,称为虚假记忆T细胞。
虚假记忆T细胞起源于幼稚的CD8+ T细胞,在未接触抗原的情况下获得记忆样特征,其发育和维持显著依赖于IL-15介导的CD122高表达。
此外,IL-15诱导了虚假记忆T细胞中由NKG2D和颗粒酶B表达,介导的TCR非依赖保护性免疫。
组织驻留CD8+T细胞(TRM)是一种持久的、非循环的群体,可以在组织中定居。TRM细胞不仅能够通过脱颗粒穿孔素和颗粒酶B,还产生IFNγ和TNF,有效协调局部先天和适应性免疫细胞,这些细胞因子快速提供现场免疫应答。
TRM细胞的形成始于TRM前体细胞进入上皮组织。局部细胞因子环境由TGFβ和IL-15组成,促进这些细胞发育为长寿的TRM细胞。IL-15对不同组织中的TRM细胞中起着至关重要的作用,包括皮肤、肝脏、唾液腺、肺和肾脏。然而,某些位于非淋巴组织中的TRM亚群,如女性生殖道、胰腺和小肠,可以在没有IL-15的情况下持续存在。
CD8+ T细胞亚群表达NKRs,如NKG2C。表达NKG2C的CD8+ T细胞在各种病理条件下的扩增,包括巨细胞病毒(CMV)感染、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和乳糜泻。
表达高水平细胞毒性分子的NKG2C+CD8+ T细胞已被证明可以在与抗CD94和抗CD3抗体的共刺激下,有效地溶解靶细胞。
除了在传统的CD8+ T细胞中发挥作用外,IL-15还在先天样非常规T细胞的稳态和效应功能中发挥着关键作用,包括粘膜相关不变T细胞(MAIT)和γδ T细胞。
γδ T细胞表达谱系特异性的γδ TCR,并在细胞毒性效应功能和促炎细胞因子的产生方面与αβ T细胞具有许多共同的特征。然而,γδ-T细胞并不依赖于MHC分子。
IL-15在γδ T细胞的增殖和稳态中起着关键作用。IL-15致敏的γδ T细胞在STAT5和ERK激活后,维持Mcl-1的表达,以促进细胞存活而抗凋亡。此外,IL-15已被证明可以激活γδ T细胞并增强其抗肿瘤免疫反应。